纽约大学刁天宁团队Angew：镍催化乙烯基芳烃的不对称二芳基化反应

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导读

近日，年轻的华人化学家美国纽约大学助理教授刁天宁团队报道了镍催化乙烯基芳烃的不对称二芳基化反应，能够方便的制备α,α,β-三芳基乙烷。相关工作发表在Angew. Chem. Int. Ed.上（DOI：10.1002/anie.201900228）。

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烯烃的不对称催化转化已经有一些成功的例子，如氢化、二羟基化，通过形成邻位双取代构型和叔碳中心，成为迅速增加分子复杂性的重要途径。烯烃的不对称1,2-双官能团化能够有效地构建新的C-C键，同时引入立体中心，但这种策略仅限于分子内的反应和二烯底物。刘国生等人报道了乙烯基芳烃的分子间不对称三氟甲基化和氰化反应，但分子间不对称二芳基化反应未见报道。

如图1所示，α,α,β-三芳基乙烷骨架存在于许多重要的药物和生物活性分子中。这些分子可以通过不对称氢化或立体定向/立体会聚交叉偶联的方法合成，但这些方法需要通过多个步骤制备底物。本文作者报道了从容易获得的乙烯基芳烃来合成手性α,α,β-三芳基乙烷骨架。该方法使用芳基溴作为偶联配偶体，无需预先生成对空气敏感的有机金属偶联试剂，因此该工艺具有底物范围广、官能团兼容性好的特点。

图1：α,α,β-三芳基乙烷合成策略（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在传统的烯烃不对称反应，如Pd催化的不对称Heck反应中，对映体的决定步骤是烯烃配位（步骤i）或迁移插入（步骤ii）。而Ni催化剂可引发烷基或芳基卤化物生成自由基，生成的有机自由基与烯烃加成。通过这一途径，碳官能化将有不同的对映体决定步骤，如镍捕获自由基(步骤v))或还原消除(步骤vi)。

图2：烯烃碳官能团对映选择性决定步骤（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

作者选用对乙酰氧基苯乙烯1作为模板底物和PhBr作为亲电偶联配偶体对反应进行了优化（图3）。发现使用10 mol% Ni(DME)Br₂作为催化剂和Zn粉作为还原剂时能成功的得到二苯基化产物，随后水解生成5。用Mg和TDAE代替Zn时仅得到中等ee值的产物。当用PhZnCl替代PhBr时，反应不能进行。这些结果排除了有机锌试剂作为中间体的可能性，表明锌仅作为还原剂。

对于配体优化方面，发现除tBu-biOx和Ph-biOx之外，biOx配体上的取代基仅对ee值具有轻微影响，其他常见的配体都只能得到较差的结果。降低温度导致ee值升高，但产率较低。DMPU和THF的混合溶剂可以改善单一DMPU溶剂在低温下的高粘度问题，能以最好90%的产率和91%的ee值得到5。

图3：条件优化（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后筛选了一系列添加剂，发现只有在添加空间位阻最小的N-oxyl添加剂ABNO时反应所得到ee值最高，并且1：0.8的Ni与ABNO比例对获得高产率和高ee值是至关重要的，因为略微过量的ABNO会完全抑制二芳基化反应（图4）。

图4：条件优化（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

在得到最优反应条件后，作者探索了不对称二芳基化反应的底物范围（图5）。亲电试剂的电性对反应的对映选择性不敏感。反应的官能团兼容性很好，能够容忍如氟、氯、酯、胺和吲哚等。10的低对映选择性可能归因于Ni与硼酸酯的相互作用。对于乙烯基芳烃底物，发现各种富电子和缺电子的乙烯基芳烃都能很好的反应得到α,α,β-三芳基乙烷产物。乙烯基芳烃对位取代基上的电子性质似乎对对映选择性有一定的影响。然而，产物的对映体比率与相应的对位取代基的Hammett参数并不成线性关系（R² = 0.17）。简单的双取代烯烃，如α-和β-甲基苯乙烯则不能反应。在1.0 mmol规模下反应以71%的产率及92%的ee值得到5。当使用标准Schlenk技术时，所得5的产率为66%，ee值为90%。催化剂一旦活化，就会在空气中分解，因此反应需要在惰性气体下进行。

图5：底物拓展（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

随后，作者对影响对映体选择性的因素进行了初步研究。发现产物的ee值与配体的ee值呈线性相关。该结果表明，虽然在溶液中需要过量的配体来稳定Ni催化剂，但在对映体绝定步骤中，配体与Ni的比值为1：1。

普遍认为Ni-催化的交叉偶联反应是通过自由基中间体进行的。一些研究结果证明了在苄基位置形成自由基中间体：1）过量的添加剂会抑制反应，这可能由于其与有机自由基的相互作用；2）形成苄基二聚体，例如32（图6，（1））；3）茚以70%的ee值选择性地形成反式二苯基化产物33（图6，（2））。作者于是提出了可能的反应机理（图6），双官能团化过程可以由顺式迁移插入引起，然后经过可逆的自由基加成，其会扰乱苄位手性中心，因为配位从位阻较小的一面配位更有利。

图6：机理研究（来源：Angew. Chem. Int. Ed.）

总结：华人化学家美国纽约大学助理教授刁天宁团队报道了镍催化乙烯基芳烃的不对称二芳基化反应，能够方便的合成α,α,β-三芳基乙烷。该方法使用芳基溴作为偶联配偶体，无需预先生成对空气敏感的有机金属偶联试剂，因此该工艺具有底物范围广、官能团兼容性好的特点。

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